LSD bylo poprvé syntetizováno švýcarským chemikem Albertem Hofmannem v roce 1938 z kyseliny lysergové pomocí obilné houby ve snaze vyvinout nové analeptikum. Hofmann objevil jeho notoricky známé účinky poté, co neúmyslně vstřebal poměrně velké množství kůží. Následně LSD vzbudilo mimořádný zájem o psychiatrii v 50. a počátkem 60. let 20. století, kdy ji Sandoz distribuoval výzkumníkům ve snaze najít prodejné použití.
Psychoterapii za pomoci LSD praktikovali v 50. a 60. letech psychiatři se slibnými výsledky při léčbě stavů, jako je alkoholismus. LSD a další psychedelika se staly synonymem kontrakulturního hnutí, které vedlo k tomu, že LSD bylo vnímáno jako hrozba pro americkou administrativu a následně bylo v roce 1968 označeno jako látka Schedule I.
